Vacunas contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH): dificultades del pasado y logros del presente
Immunized against human immunodeficiency virus (HIV): difficulties of past and present achievements
AUTOR: Nelson Miguel Nina García
ASESOR: Dr. Luis F. Zabaleta Loaría
MEDICO PEDIATRA
Resumen
La infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) se he extendido por todo el mundo, millones de personas viven actualmente con VIH/SIDA. Por este motivo una vacuna sería la mejor forma de prevenir los nuevos casos. En años anteriores se han hecho esfuerzos para desarrollar una vacuna eficaz contra el VIH, la mayoría con resultados decepcionantes, en muchos de estos esfuerzos se han desarrollado vacunas por técnicas tradicionales como para otros virus humanos conocidos, pero el VIH presenta muchos obstáculos por su gran particularidad. Esto ha llevado en la actualidad al desarrollo de nuevas estrategias para desarrollar una vacuna, incluso se ha probado una que ha mostrado cierta efectividad en humanos y además se han descubierto varios blancos vulnerables del virus. Estos recientes avances nos indican que estamos más cerca del desarrollo de una vacuna efectiva contra el VIH, la cual será la mejor forma de prevención contra el virus.
Palabras Clave: VIH, SIDA, Vacunas, Anticuerpos, Inmunidad, Prevención.
Abstract
The infection for the Human Immunodeficiency Virus (HIV) it is extended for the whole world, millions of peoples live at present with HIV/AIDS. For this reason a vaccine would be the best way to prevent new cases. In previous years there have been efforts to develop an effective vaccine against HIV, most with disappointing results, in many of these efforts vaccines have been developed using traditional techniques to other known human virus, but HIV presents many obstacles for its great particularity. This has now led to the development of new strategies to develop a vaccine, even one that has been tested has shown some effectiveness in humans and also has discovered several vulnerable targets of the virus. These recent develop-ments indicate that are nearer to the development of an effective vaccine against HIV, which will be the best prevention against HIV.
Key Words: HIV, AIDS, Vaccine, Antibody, Immunity, Prevention.
]]> INTRODUCCIÓN
A casi tres décadas desde la primera descripción de lo que posteriormente constituiría el síndrome de inmunodeficien-cia adquirida o SIDA, actualmente se ha convertido en una epidemia mundial.
Para el año 2008 se estima que 33,4 millones de personas viven con VIH/SIDA, en este mismo año 2,1 millones de personas se infectaron con VIH y 2 millones murieron por SIDA. (1) En Bolivia las estimaciones indican que para en el año 2007 aproximadamente 8,100 personas viven con VIH/SIDA, las mujeres mayores a de 15 años con VIH/SIDA alcanza a 2,200. (2) Por este motivo constituye un problema importante de salud pública en todo el mundo.
Aunque en la actualidad existe la terapia antiretroviral para los individuos infectados, y últimamente se han desar rollado varios fármacos de este tipo y con mejor efectividad, sin embargo estos no son curativos. (3) A pesar de esto, una forma eficaz de combatir la transmisión del virus seria el desarrollo de una vacuna.
En el pasado han existido varios intentos por desarrollar una vacuna eficaz contra el VIH, no mostrando resultados satisfactorios. (4) Pero en los últimos años se han hecho importantes avances en esta área tanto que una vacua ha mostrado cierta efectividad en humanos, además se ha encontrado varios blancos vulnerables del virus los cuales pueden servir para el desarrollo de vacunas mas eficaces (5).
En esta revisión se expondrá el desarrollo de vacunas en el pasado, los obstáculos en el desarrollo de una vacuna contra el VIH, y los últimos adelantos y descubrimientos que posiblemente facilitaran en años posteriores el desarrollo de la vacuna contra el VIH, la cual seguramente será una de las mejores medidas preventivas.
ASPECTOS BIOLÓGICOS DEL VIH
El VIH es un retrovirus y miembro de la familia lentiviri-dae (Figura 1). Contiene una envuelta lipídica que tiene forma esférica. La membrana lipídica contiene dos gluco-proteínas codificadas por el gen env del VIH que se incorporan en el virus durante la etapa de ensamblaje y salida del virión de la célula, además de proteínas derivadas de la célula huésped. Las glucoproteínas de la envuelta del VIH-1 son, por un lado, una glucoproteína transmembranal de 41 kDa (gp41), que desempeña un papel importante en la fusión del virus a la célula hospedadora y, por otro lado, una glucoproteína de superficie de 120 kDa, denominada gpl20.(6)
Debajo de la membrana lipídica se encuentra una proteína trimérica, denominada matriz (pl7), constituida por subunidades de 17 kDa, anclada a la proteína gp41. Más hacia el interior del virus está la cápside. En el interior de la cápside se encuentra el material genético compuesto por dos copias de ARN de una longitud aproximada de 10 kb. Además de los anteriores elementos estructurales, en el interior de la cápside encontramos enzimas necesarias en el ciclo replicativo del VIH, denominadas transcriptasa reversa, proteasa e integrasa. (6)
]]> Se han identificado dos tipos de VIH: el tipo 1 (VIH-1) y el tipo (VIH-2). Desde el punto de vista y serológico y geográfico estos virus son relativamente diferentes, pero comparten algunas características epidemiológicas. La patogenicidad del VIH-2 es menor que la del VIH-1. (7)En la transmisión de la infección se ha implicado la sangre, semen, las secreciones cervicales y la leche humana.
La fusión de la proteína gpl20 de la cubierta viral con los CD4 (receptor) de los linfocitos T cooperadores, macrófa-gos, células guales y neuronas y los correceptores (CCR5 y CXCR4), facilitan la internalización del virus e inicia la replicación con un intermediario de ADN y lectura del código genético a la inversa de la dirección clásica del flujo de la información, con la participación de la transcriptasa reversa, integrasa y proteasas. Estas células son destruidas por diferentes mecanismos con disminución progresiva (6, 8).
OBSTÁCULOS PARA LA PRODUCCIÓN DE UNA VACUNA CONTRA EL VIH
Uno de los obstáculos para el desarrollo de una vacuna es la forma como este virus interactúa con el sistema inmune, siendo muy particular entre los virus. (4, 9)
La etapa primaria de infección de VIH empieza con una viremia que se detecta el día 7 y alcanza el pico alrededor de 3 semanas tras exposición. Aunque existe variabilidad en la carga viral y reacciones inmunitarias en las personas infectadas, las primeras indicaciones de reacciones inmunitarias VIH específicas son un aumento de células T CD8+ y CD4+. Luego los niveles de la viremia disminuyen, se cree que las células T CD8+ son responsables de esta reducción de la viremia.
Entre las 6 a 12 semanas después de la infección aparecen los primeros anticuerpos que son inespecíficos, y sin capacidad de neutralizar al virus. Los anticuerpos con capacidad de neutralizar al virus solo aparecen después de que la viremia plasmática ha disminuido de manera sustancial, lo cual impide su acción.
La eficacia de la respuesta por anticuerpos posteriormente se ve comprometida, debido a cambios genéticos rápidos en las proteínas de superficie, lo cual permite al virus escapar del reconocimiento por los anticuerpos.
Como se sabe el virus permanece en el interior de las células impidiendo el reconocimiento por el sistema inmune, y una vez que empieza este circulo es difícil intervenir a este nivel de infección, ya que de esta manera el virus puede permanecer latente en el interior de las células.
]]> Debido a estas características la infección por VIH es diferente de otras infecciones virales, por lo cual esta infección presenta un gran reto para el desarrollo de una vacuna eficaz.
DESARROLLO DE VACUNAS
El desarrollo de vacunas exige años de investigación en laboratorios y en animales antes de comenzar a probarlas en seres humanos. Una posible vacuna como la del VIH tiene que pasar por tres fases de prueba en humanos antes de ser certificada para su uso público. Estas fases son: (10,11)
La fase I se refiere a la primera introducción de una vacuna experimental en humanos con el fin de ver su seguridad y sus efectos biológicos, incluida la inmunogenicidad. Esta fase involucra a menos de 100 voluntarios. Dura entre 12 a 18 meses.
La fase II se refiere a los ensayos para determinar la eficacia de la vacuna en un número limitado de voluntarios (generalmente entre 200 y 500): esta fase se centra en la inmunogenicidad. Puede extenderse hasta 2 años.
Los ensayos de fase III tienen como objetivo evaluar de forma más completa la seguridad y la eficacia en la prevención de las enfermedades e involucran una mayor cantidad de voluntarios que participan en un estudio multicéntrico adecuadamente controlado. Puede extenderse 3 a 4 años.
En 1987 se ha hecho el primer ensayo de fase I con una vacuna contra el VIH, a partir de ese año mas de 30 candidatos a ser vacuna contra el VIH han sido probados en fase 1/2 en todo el mundo.
A pesar de esta amplia gama de vacunas que se han probado en los ensayos clínicos, solo cuatro ensayos han llegado a la eficacia clínica (fase 2b/3) antes del 2009, y todos habían dado lugar a resultados insatisfactorios.
Uno de los ensayos más grandes de fase 3 fue realizado con 16.000 pacientes en Tailandia, los resultados fueron dados a conocer el pasado año, y mostraron cierta protección en personas que recibieron la vacuna.
]]>ESTRATEGIAS TRADICIONALES PARA EL DESARROLLO VACUNAS PARA EL VIH
Debido a la biología única del VIH y a que este interactúa con el sistema inmune de modo muy particular, aquellas estrategias tradicionales de vacunación no brindan una protección contra esta infección. Es de conocimiento que se ha podido desarrollar vacunas para una gran variedad de enfermedades virales en humanos, estas vacunas consisten en virus atenuados, virus inactivados y proteínas recombi-nantes. Sin embargo estas estrategias no son útiles para el desarrollo de una vacuna contra el VIH.
Por técnicas experimentales es posible que ciertos virus pierdan su potencial patogénico aunque aun sean infecciosos (Figura 2). Los virus a los que se ha atenuado su patogenicidad han proporcionado protección activa y segura contra la viruela, el sarampión y polio.
Se ha indicado que esta estrategia protege a los monos contra el virus de inmunodeficiencia del simio (SIV por sus siglas en ingles), (12) cabe recalcar que el SIV es muy similar al VIH y sirve de modelo para estudiar la infección en animales. Mediante esta estrategia se ha producido la eliminación virtual de consecuencias patogénicas tempranas de la infección en monos adultos. Además estos monos estaban protegidos contra una infección subsecuente con SIV patogénico. Sin embargo se ha encontrado que los monos contagiados con estos virus desarrollaron la infección de manera tardía, y los monos recién nacidos desarrollaron la enfermedad poco después de la infección. (13)
Esta técnica también se ha desarrollado con el VIH en humanos, con virus que tenían una gran supresión genética, en principio se informaron como libres de la enfermedad, sin embargo mas tarde desarrollaron SIDA (14). Por este motivo surgieron preguntas sobre la seguridad de esta modalidad de vacunas para el VIH.
La inactivación física o química de virus inmunógenos proporciona inmunidad efectiva en humanos contra la influenza y la polio. Vacunas con virus inactivados han proporcionado inmunidad efectiva en monos contra el SIV. Sin embargo esta inmunidad ha sido muy reducida en la diversidad viral aislada contra la cual protege. Por otro lado la duración de la protección es bastante corta. Por eso también existe poco entusiasmo con esta estrategia de vacuna para el VIH.
Sin embargo se están persiguiendo estrategias de inmunización con partículas virales, con la esperanza eso estos immunógenos puedan proporcionar beneficio si se combina con otra modalidad de vacuna (Figura 2). Se están haciendo estudios con partículas no infecciosas similares a virus en lugar de viriones, debido a que estas partículas son fácilmente manipulables y son más seguras que los viras inactivados. Una pro teína viral altamente purificada que es expresada en las células de mamíferos y bacterias usando tecnologías de ADN recombinante puede ser utilizado como un antígeno para una vacuna, como sucede con la vacuna contra la hepatitis B. (15)
Este tipo de vacunas con proteínas recombinantes son fáciles de producir y seguras de administrar (Figura 2), se está dedicando mucho esfuerzo para evaluar las estrategias de una vacuna contra el VIH basado en una glicoproteina recombinante. Sin embargo esto aún presenta bastantes controversias entre los científicos. (15)
Se ha probado una vacuna basado en una proteína recombinante del VIH en humanos, los datos de dos ensayos en Estados Unidos y. Tailandia no mostraron prueba de protección contra la infección del VIH (16). Esto hace que se busquen nuevas estrategias para el desarrollo de una vacuna.
]]>NUEVAS ESTRATEGIAS PARA DESARROLLO DE UNA VACUNA CONTRA EL VIH
A consecuencia de las limitaciones de las estrategias tradicionales, los investigadores están buscando nuevos acercamientos. Lo más alentador de estos es el uso de plásmidos de ADN y vectores vivos recombinantes (Figura 2) (15).
Este procedimiento ha sido visto hace mas de una década, donde la inoculación intramuscular de un plásmido que codifica un gen viral bajo el control de un potente promotor, producía una respuesta inmune de tipo humoral y celular en animales de laboratorio.
Esta modalidad de vacuna es una manera segura y efectiva de producir respuestas inmunes en primates no humanos. Si bien los plásmidos de ADN han resultado ser menos inmunizadores en fases iniciales en los humanos en relación a los animales de laboratorio, un número de cambios en las construcciones del ADN del plásmido han mostrado aumentar su immunogenicidad. (15, 17,18).
También se esta evaluando los microorganismos vivos recombinantes como potenciales vacunas para el VIH (Figura 2). Los genes del VIH y SIV pueden ser diseñados en microorganismos que han resultado ser seguros y efectivos como vacunas con microorganismos vivos atenuados, como ejemplos podemos indicar la vacuna contra la viruela olaBCG. (15,18).
Uno de los vectores vivos más estudiados son los poxvi-rus. Aunque estos virus podrían ser vectores efectivos para genes del VIH, situaciones sobre su seguridad imposibilitan su uso como vacuna para el VIH. Se ha reportado que las vacunas con virus de este tipo se diseminan y causan una encefalitis fatal en un individuo inmunosuprimido infectado con VIH. Por lo tanto, la mayor parte del trabajo que usa poxvirus como vectores para la inmunización contra el VIH ha sido hecho con viras que experimentan un ciclo de replicación abortivo en las células humanas (15).
Estos viras, que incluyen la vacuna modificada Ankara (MVA por sus siglas en inglés) y el poxvirus aviar Canari-pox y Fowlpox (FPV por sus siglas en inglés) pueden producir suficientes proteínas del VIH durante un ciclo abortivo de replicación, para iniciar respuestas inmunes tanto celulares como humorales. Estos vectores recombinantes han producido inmunidad en primates no humanos (15, 17,18).
Un ensayo en Tailandia ha valorado la eficacia de una vacuna recombinante canarypox dada con junto con una proteína recombinante del VIH, aunque su immunogenicidad ha sido decepcionante en los ensayos en humanos (19).
Los ensayos clínicos iniciales con MVA recombinante y construcciones FPV HIV están en curso.
]]> Los estudios con adenoviras recombinantes como vectores han sido particularmente prometedores. El adenoviras modificado serotipo 5 ha resultado ser inmunizador para productos genéticos del VIH en animales pequeños de laboratorio y primates no humanos. Estas estrategias para el desarrollo de vacunas para el VIH están ingresando en fases avanzadas de ensayos clínicos en humanos. Los estudios indican que el adenoviras recombinante puede producir respuestas por medio de células T específicas para el VIH en voluntarios humanos. Un problema de esta estrategia es que la existencia de inmunidad previa para le vector reduce significativamente la inmunogenicidad de estos viras modificados. Pero se están realizando esfuerzos para hacer frente a este problema (15, 17, 18).También se esta explorando el uso de otros serotipos raros de adenoviras humanos y adenoviras de chimpancé como vectores en la vacuna para el VIH. Esto debido a simple razonamiento de que las propiedades de otros adenoviras deberían parecerse al serotipo 5 de adenoviras. Con la ventaja de que los humanos no tendrían inmunidad previa significativa frente a estos viras los cual mejoraría la immunogenicidad (15, 17).
También se esta explorando otros vectores, como el viras alfa ARN de una sola hebra (viras del bosque Semliki y viras de la encefalitis equina venezolano). El bacilo de Cálmete Guerin patogénicamente atenuado también se esta evaluando como posible vector (17,18).
A pesar de estas estrategias, se requerirá para el desarrollo de una protección contra el VIH, una sustancia inmunológica que pueda producir la respuesta de un anticuerpo capaz de neutralizar al viras. Se están realizando los esfuerzos para la creación de esta sustancia inmunológica.
Aunque una proteína inmunógena puede ser diseñada para producir como respuesta un anticuerpo que neutraliza a un solo tipo aislado de HIV, ese anticuerpo tiene poca probabilidad de neutralizar un número significativo de otras cepas aisladas del HIV debido a su extrema diversidad genética.
Debido a que las regiones de la superficie del viras se conservan genéticamente estas parecen estar protegidas del acceso de anticuerpos por complejas estructuras proteicas y de carbohidratos, por lo cual también se están evaluando estos sitios como posibles blancos.
Los datos nuevos sobre la estructura de viriones señalan que la glucoproteína de superficie existe como un trímero. Por consiguiente, las substancias inmunológicas que actúan sobre trímero están siendo evaluadas para la producción de una respuesta ampliamente neutralizante de anticuerpos. (15, 18).
Desde que los anticuerpos monoclonales han sido generados para neutralizar un espectro amplio de cepas del HIV, hay razón para suponer que finalmente se podrá configurar una sustancia inmunológica que puede producir como respuesta un anticuerpo ampliamente neutralizante.
PRIMERA VACUNA CONTRA EL VIH QUE MUESTRA EFICACIA
]]> Si bien se está intentando la creación de una vacuna efectiva contra el VIH, muchas de las vacunas probadas no han mostrado protección. Sin embargo el ensayo clínico RV144 en fase 2b realizado en Tailandia, con más de 16.000 voluntarios ha mostrado una efectividad del 31%. Esta vacuna se basó en ALVAC HIV vCP1521 (Vacuna contra el VIH preparado con virus de la viruela de canario o Canaripox) la cual ha sido reforzado con la vacuna gpl20 del VIH-1 o AIDSVAX B/E (20).El ensayo RV144 mostró una menor posibilidad de adquirir la infección del VIH en sujetos vacunados en comparación a los controles a los que se les administró placebo. La reducción total fue de 31.2%. Sin embargo esta vacuna solo seria efectiva contra la cepa de VIH más común en Tailandia.
Otras características de esta vacuna: (20)
- La vacuna tiene mejor en efecto en poblaciones de riego bajo o medio en comparación con los de riesgo elevado de adquirir la infección.
- El efecto pareciera ser mas pronunciado el primer año después de la vacunación disminuyendo posteriormente.
- El análisis mostró que no existían diferencias en la viremia inicial o conteo de células T CD4 entre los que recibieron la vacuna o los que recibieron placebo.
Estos resultados que esta vacuna ofrece una modesta protección contra el VIH, sin embargo esto nos indica que es posible conseguir una inmunidad protectora contra el VIH-1 por medio de una vacuna. Aún se formularan muchas preguntas que tendrán que responderse. Esta noticia ha generado mucho entusiasmo y esperanza en el mundo.
EL DESCUBRIMIENTO DE ANTICUERPOS ALTAMENTE NEUTRALIZANTES DEL VIH
]]> Como se menciono en párrafos anteriores, entre las nuevas estrategias para el desarrollo de vacunas esta la identificación de anticuerpos neutralizantes del VIH, para posteriormente desarrollar una sustancia que induzcan una respuesta con anticuerpos que neutralizan a los virus e impidan la entrada a la célula.El pasado año se han descubierto dos anticuerpos con alta capacidad de neutralizar al VIH-1. Estos anticuerpos denominados PG9 y PG16 se unen a regiones conservadas de los bucles (VI, V2 y V3) de la proteína gpl20 del trímero de la superficie del virus (Figura 3) (21).
Este año un equipo de científicos del Vaccine Research Center at the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, identificaron otros dos anticuerpos neutralizantes del VIH, y también dieron a conocer la base estructural para su amplia y potente capacidad de neutralización (22). Estos dos anticuerpos denominados VRC01 y VRC02, son capaces de frenar a más del 90% de las cepas del VIH en células humanas infectadas en el laboratorio. El modo en que actúan estos dos anticuerpos es mediante el bloqueo del sitio de unión CD4 que le sirve al virus para adherirse a la célula (Figura 3).
También se ha descubierto otros anticuerpos neutralizantes del virus, demostrándose además que brindan protección si se administran a animales de experimentación. Estos anticuerpos denominados 2F5, 4E10, y Z13el se unen a ciertas regiones de la región proximal de la membrana externa en la proteína gp41 del VIH-1 (Figura 3), esta región es esencial para la fusión viral. La administración de estos anticuerpos por vía intravenosa a macacos ha demostrado buena protección contra el virus de inmunodeficiencia (23)
El descubrimiento de este tipo de anticuerpos con alta capacidad de neutralizar a los virus del SIDA es fundamental, ya que esto conducirá al desarrollo de una sustancia que sea capaz de despertar una respuesta inmune con este tipo de anticuerpos, la cual seguramente será una vacuna efectiva contra el virus.
El desarrollo de este tipo de sustancia ya dio sus primero pasos, ya que recientemente se ha demostrado de modo experimental que una sustancia inmunógena, es capaz dedespertar una respuesta inmune con anticuerpos que pueden neutralizar al VIH-1(24).
El estudio de los anticuerpos neutralizantes continúa, se están buscando nuevos blancos y se esta investigando como actúan (25, 26).
CONCLUSIONES
Mientras el virus continua expandiéndose en el mundo, en el desarrollo de una vacuna contra el VIH se han tenido muchas dificultades por la particularidad de este virus, se han probado muchas vacunas con resultado insatisfactorios. Sin embargo esto ha llevado a que se desarrollen nuevas estrategias para el desarrollo de vacunas contra este virus. Muchos ensayos en humanos con nuevas vacunas están en camino.
]]> El descubrimiento de anticuerpos con capacidad de neutralizar al VIH, así como el hallazgo de sitios vulnerables y regiones conservadas del virus, y la demostración de una vacuna con cierta efectividad son importantes avances. Esto conducirá a que se pueda crear sustancias que ataquen varios sitios del virus, interfiriendo en su adhesión a la célula, impidiendo su entrada en la misma o despertando otro tipo de respuestas inmunes en el organismo. Tenemos que estar optimistas pero tomar las cosas con cautela dicen algunos autores. Pero en mi opinión los últimos avances han descubierto el talón de Aquiles del VIH, lo cual acerca cada vez más la posibilidad de desarrollar una vacuna eficaz contra el VIH.
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