Perspectiva Actual del Hipotiroidismo Subclínico

Current Perspective of Subclinical Hypothyroidism

Ignacio Ramiro López Bilbao La Vieja ¹, Eligio Copari-Vargas ², Génesis Astrid Marca Chuquimia³, Juan Carlos Condori Mayta ⁴ Roberto Joaquín Chávez Camacho ⁵

¹ Médico Especialista en Medicina Interna y Endocrinología, Metabolismo y Nutrición. Médico Endocrinólogo de la Unidad de Medicina Interna I - Pabellón Italia, Hospital de Clínicas Universitario, La Paz - Bolivia. Docente TitulaR Emérito de la Cátedra de Endocrinología del Departamento Facultativo de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad Mayor de San Andrés UMSA, La Paz - Bolivia.
^2,3 Médico Residente de Tercer Año de la Especialidad de Medicina Interna, Hospital de Clínicas Universitario, La Paz - Bolivia.
⁴  Médico Residente de Primer Año de la Especialidad de Medicina Interna, Hospital de Clínicas Universitario, La Paz - Bolivia. ]]> ⁵ Médico Cirujano. Universidad Mayor de San Andrés UMSA, La Paz - Bolivia.

Correspondencia a: Génesis Astrid Marca Chuquimia E-Mail: genmarca@gmail.com Telf. y Celular: +591 73714880

Recibido: 28 de mayo de 2020 Aceptado: 25 de agosto de 2020

scientifica.umsa.bo

Fuente de Financiamiento Autofinanciado
Conflicto de Intereses: Los autores declaran no tener conflictos de interés en la realización de este manuscrito

Resumen

El hipotiroidismo subclínico se define como la concentración de valores normales de tiroxina libre sérica, con incremento anormal de la hormona tiroestimulante. Las manifestaciones clínicas son prácticamente nulas, siendo una enfermedad, en la mayoría de los casos multifactorial asociado a enfermedades autoinmunes o secundarias, repercutiendo principalmente en el desarrollo de enfermedad cardiovascular y alteración del perfil lipídico a largo plazo. Por lo mencionado, el diagnóstico es exclusivamente laboratorial. En los últimos años, el manejo de esta enfermedad ha sido sometido a discusiones sufriendo modificaciones en el diagnóstico y tratamiento en relación a los valores límites de hormonas tiroideas respecto a procesos fisiológicos y patológicos; entre ellos la edad, el embarazo, comorbilidades como la diabetes mellitus tipo 1 o las enfermedades tiroideas autoinmunes.

Palabras clave: Hipotiroidismo, enfermedades de la tiroides, tirotropina, pruebas de función de la tiroides, tiroxina.

Abstract

Keywords: Hypothyroidism, thyroid diseases, thyrotropin, thyroid function tests, thyroxine.

INTRODUCCIÓN Y/O ANTECEDENTES

El hipotiroidismo subclínico (HS); se encuentra asociado a variaciones fisiológicas como ser edad, embarazo y otras comorbilidades. El diagnóstico se basa en el perfil tiroideo y no así en las manifestaciones clínicas que son prácticamente inexistentes. Para realizar el diagnóstico y tratamiento se debe tomar en cuenta el grupo poblacional específico y todas las características propias, por tal motivo es una patología en constante actualización.¹

El HS se define como la concentración normal de tiroxina libre sérica (T4L) con concentración elevada de tirotropina (TSH), los pacientes pueden tener síntomas inespecíficos o nulos, por tanto, el diagnóstico clínico no tiene éxito y sólo puede ser diagnosticado con pruebas de laboratorio.^1,2

La etiología comprende un gran conjunto de enfermedades y complicaciones siendo una de las más importantes la tiroiditis crónica autoinmune de Hashimoto. Otras causas menos frecuentes son: terapia previa con medicamentos ablativos o antitiroideos para el hipertiroidismo causado por la enfermedad de Graves; tiroidectomía parcial previa; radioterapia externa en pacientes con linfoma de Hodgkin, leucemia, tumores cerebrales y fármacos que deterioran la función tiroidea.^1,2

EPIDEMIOLOGÍA

La prevalencia de HS es elevada en la población general. En estudios epidemiológicos realizados con muestras significativas, sitúan la prevalencia entre 4 a 10 %^l, estos valores pueden duplicarse en la población anciana.³

En un estudio de prevalencia de enfermedad tiroidea realizado en Colorado - Estados Unidos que incluyó a más de 25 000 sujetos, siendo el más extenso hasta la fecha, se observó una prevalencia del 9 %. Este estudio sugiere 3 factores de riesgo: enfermedad tiroidea previa, género femenino y edad. Se concluyó que la población más afectada fueron mujeres, en edades jóvenes un 4 % y un 3 % en varones, la TSH se incrementó a medida que aumentaba la edad en sujetos mayores de 74 años estaba presente en el 16 % de mujeres y en el 21 % de varones en edad avanzada.⁴

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

Las características propias del paciente influyen en la evolución natural de la enfermedad, algunos pacientes con HS pueden progresar rápidamente hacia la hipofunción tiroidea completa, en cambio, otros presentan una elevación momentánea de la TSH, o cursan con valores altos mantenidos, pero sin llegar a la hipofunción tiroidea, esto fue valorado en el estudio Whickham donde se describe el riesgo de desarrollo de hipotiroidismo a los 20 años de seguimiento. Los resultados fueron de 4,3 % por año en mujeres que presentaban elevación de TSH y anticuerpos antitiroideos positivos, un 2,6 % por año si sólo tenían elevación de TSH, y disminuyó a 2,1 % por año si presentaban anticuerpos positivos con TSH normal. Las tasas acumuladas de hipotiroidismo en este estudio fueron del 55 %, 33 % y 27 % respectivamente, en los 3 grupos mencionados, los datos indican que la mayor parte de los pacientes no desarrollará hipofunción tiroidea total.^2,5

El estudio de Hubber mostró que el 28 % de los pacientes con HS que no recibieron tratamiento, evolucionaran a una hipofunción tiroidea, mientras que el 68 % presenta hipofunción subclínica sin grandes variaciones en sus valores laboratoriales de TSH y el restante 4 % logrará concentraciones normales durante el seguimiento.³

Muchos autores convergen que la gran diferencia de estudios realizados sobre este tema varía con las características individuales de los pacientes como raza, situación demográfica y otros factores de riesgo. La mayoría de los autores están de acuerdo en que los principales predictores de la progresión de HS a hipofunción definitiva son la concentración de TSH y la presencia de anticuerpos antitiroideos.⁶

En pacientes diagnosticados con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), se determinó mayor prevalencia de enfermedad tiroidea a diferencia de la población general. Se encontró una relación entre la elevación de TSH y la resistencia a la insulina. En el total de los pacientes diagnosticados con DM2 se observó prevalencia de la enfermedad tiroidea en un 31 %, siendo el trastorno más común el HS, seguido por el hipotiroidismo manifiesto y el hipertiroidismo.^1,3

Existe una relación de HS y dislipidemia porque se encontró una elevación de lipoproteína de baja densidad (LDL), triglicéridos y disminución de lipoproteína de alta densidad (HDL) en pacientes diagnosticados con HS comparado con el grupo control, esto tiene gran importancia en el pronóstico de enfermedades cardiovasculares.⁵

Otros factores que influyen en menor cuantía sobre la prevalencia del HS y evolución clínica del paciente son: diabetes mellitus tipo 1, la historia familiar de enfermedad tiroidea y la historia de cáncer de cabeza y cuello tratado con radioterapia externa. ^2,3

El HS puede clasificarse en grado 1 cuando los niveles de TSH se encuentran entre el límite superior del rango de referencia y 9,9 mU/L y en grado 2 si los niveles séricos de TSH son 10 mU/L o más. Aproximadamente el 90 % de los pacientes con HS tiene niveles de TSH sérica inferiores a 10 mU/L.⁴-⁶El HS grado 1 casi nunca tiene alteraciones patológicas como tal, generalmente están presentes en HS grado 2, en este último, algunos pacientes refieren un deterioro leve de la declaración, la memoria de trabajo y el estado de ánimo en pacientes de edad adulta. El diagnóstico en pacientes con HS y pacientes de edad avanzada se complica aún más ya que no presentan síntomas.^5,7

DIAGNÓSTICO

El indicador más sensible es el valor de la TSH, el nivel más alto considerado normal es 4 UI/mL, a pesar de que en ciertas sociedades 2, 5 UI/mL se considera como límite mayor normal, debido a que el 95 % de individuos sanos presenta niveles de TSH por debajo de ese límite.²

Si la TSH está moderadamente elevada (4-10 UI/mL) con T4 normal, se concluye HS.5 El hipotiroidismo central puede cursar con ligeras elevaciones de TSH bioinactiva, pero generalmente es fácil de distinguir del HS por la reducción de la concentración de T4L.^{3, 5}

Cuando el valor de TSH es > 10 UI/mL y hay disminución de T4L por debajo de los valores normales (0,71-1,85 ng/dL), entonces se puede concluir en el diagnóstico de hipotiroidismo manifiesto.³

Más del 90 % de los individuos con hipotiroidismo autoinmune tienen autoanticuerpos antitiroperoxidasa (anti-TPO) que es una enzima que actúa en la producción de hormonas tiroideas, las inmunoglobulinas inhibidoras de la fijación de TSH se hallan en un 10 a un 20 % de los pacientes.²

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

La insuficiencia tiroidea leve debido a tiroiditis autoinmune es la causa más común de niveles levemente elevados de TSH sérica. Aunque los niveles elevados de TSH son característicos de la insuficiencia primaria de la tiroides, otras condiciones clínicas como radioterapia externa del cuello, fármacos como litio o anomalías de laboratorio, por ejemplo, anticuerpos heterófilos en el suero pueden dar lugar a niveles elevados de TSH sérica y el envejecimiento. ¹-³ Los estudios epidemiológicos han mostrado un aumento en los niveles de TSH sérica, generalmente < 8 mUI/L, en personas mayores, sanas sin clínica o evidencia bioquímica de enfermedad tiroidea intrínseca. La causa del aumento de TSH sérica es incierta, pero está claro que estos individuos que tienen TSH sérica ligeramente elevada en la ausencia de la enfermedad tiroidea no están en riesgo de morbimortalidad.¹

Es amplia la necesidad para diferenciar el HS de otras situaciones que cursan con elevación de la concentración sérica de TSH. Es frecuente el hipotiroidismo primario relacionado con la terapia farmacológica sustitutiva reciente de tiroxina, la dosificación inadecuada y/o en los que no toman correctamente la medicación sustitutiva prescrita. También son frecuentes las elevaciones transitorias de TSH, como en la fase de recuperación de una enfermedad grave no tiroidea, después de una tiroiditis, en insuficiencia suprarrenal primaria no tratada, inyecciones de TSH recombinante y otras menos frecuentes,^2,3 mutaciones en la proteína del receptor de TSH en las células foliculares tiroideas que utilizan la resistencia a la TSH, y obesidad mórbida; este último es probablemente debido a los efectos de la leptina, en la secreción de la hormona liberadora de tiropinahipotalámica, pero que son reversibles con la pérdida de peso.^1,5 En pacientes hospitalizados en estado crítico, los niveles séricos de TSH pueden estar suprimidos debido los efectos de las citoquinas y otros factores en el eje hipotálamo-hipófisis-tiroideos, como parte del trastorno conocido como síndrome del enfermo eutiroideo.¹

Durante la recuperación, los niveles séricos de TSH pueden incrementarse, pero los niveles rara vez son más de 10 mUI/L. En este entorno, el diagnóstico de hipotiroidismo debe aplazarse hasta que el paciente se haya recuperado completamente.^4,6

EL FÁRMACO

La levotiroxina (L-T4) es el principal fármaco para el tratamiento de HS, entre sus ventajas se encuentran: aceptable absorción intestinal hasta 80 % con vida media aproximada de 7 días y se puede obtener niveles séricos sostenidos de T4 y T3 administrando una vez al día, pocas reacciones adversas y bajo costo de tratamiento. La glándula tiroides normal secreta alrededor de 80 a 100 ug. de tiroxina cada día. Alrededor del 80 % de triyodotironina (T3) (aproximadamente 26 g) en la periferie se convierte en tiroxina (T4), y solo el 20 % (aproximadamente 6 ,5 g) es secretada directamente por la tiroides. Se cree que, aunque la T4 es la principal hormona secretada por la tiroides, la T3 se une a su receptor nuclear en los tejidos periféricos. El tratamiento general se basa en la tiroxina exógena, que se convierte periféricamente en metabolito activo T3. La dosis debe ser individualizada, dependiendo de la condición del paciente, edad y peso.⁸

Nuevos medicamentos, como levotriyodotironina (L-T3) de acción prolongada, pueden evitar la conversión periférica y permitir que las hormonas activas desempeñen su papel, sin embargo, el inconveniente de la monoterapia con L-T3 es la ausencia de sustrato T4 y el nivel de T3 total que depende completamente del reemplazo hormonal exógeno. Sin embargo, en el futuro puede mejorar el tratamiento para el subgrupo del 5 % al 10 % de los pacientes hipotiroideos tratados con levotiroxina con niveles normales de TSH y T4 L, con disminución del bienestar psicológico, depresión y ansiedad.^9,10

LA HORMONA TIROESTIMULANTE

No existen ensayos clínicos que señalen; si tratar el hipotiroidismo subclínico mejora la salud o la esperanza de vida.

Se debe realizar controles seriados de TSH antes de considerar alguna conducta, ya que, algunos factores incrementan los niveles de TSH: como la edad, tabaquismo, peso y el origen étnico.^11,12También, se ha observado una elevación transitoria del nivel de TSH que luego de 3 meses se normaliza en el 60 % de los casos y después de 5 años en el 62 % de casos.⁵,¹³,¹⁴Otras enfermedades como: infarto de miocardio, septicemia y tiroiditis; la TSH puede indicar temporalmente hipotiroidismo,^15,16y en los primeros meses después de iniciar tratamiento con amiodarona.¹⁷

Los niveles falsamente elevados de TSH pueden ser encontrados en casos de macro-TSH, por precipitación bajo el uso de polietilenglicol; esto fue observado en 15 de 1 901 pacientes con hipotiroidismo subclínico (0, 79 %) y es más común en individuos eutiroideos con TSH>10mUI/L.^18,19

LA EVIDENCIA

Existen estudios basados en evidencia, entre los cuales, sobresale una revisión que reportó que, en la mayoría de los casos con hipotiroidismo subclínico, es posible observar y no iniciar tratamiento.¹

incluyen mejoría en los síntomas, prevención del hipotiroidismo manifiesto y prevención de eventos adversos. El beneficio de la administración de suplementos de hormonas tiroideas debe sopesarse contra los riesgos de reducir los valores de tirotropina por debajo del valor normal, llegando a causar inclusive hipertiroidismo subclínico iatrogénico.¹

En un metanálisis reciente, no hubo mejoría en la calidad de vida, cognición, presión arterial, o índice de masa corporal con levotiroxina.²⁰ En un ensayo aleatorizado de adultos mayores, no hubo alivio en los síntomas hipotiroideos o cansancio, con tratamiento.⁵

Existe evidencia de mejoría del cuadro de dislipidemia e hipertensión con levotiroxina, por lo que, debe considerarse al tratar pacientes más jóvenes con aumento del riesgo cardiovascular. Razviy col. encontraron que el tratamiento del hipotiroidismo subclínico persistente (TSH 5 -10 mUI/L) en pacientes entre 40-70 años se asoció con una menor incidencia de enfermedades cardiovasculares.²¹

En la mayoría de los estudios revisados, las dosis de L-T4 y L-T3 comenzaron con una dosis baja, y aumentó gradualmente de acuerdo con los síntomas clínicos y resultados de pruebas de laboratorio, por lo que no es una dosis fija que puede tener diferentes efectos sobre las hormonas tiroideas.⁸

La asociación entre HS y síntomas depresivos ha sido cuestionada. En hipotiroidismo manifiesto, algunos síntomas depresivos pueden aliviarse con levotiroxina.²² Se realizaron pruebas sanguíneas y cuestionarios para encontrar síntomas depresivos durante un período de 2 años en 92 000 coreanos de mediana edad, casi el 5 % tenía hipotiroidismo subclínico, y el 8 % desarrolló síntomas depresivos.²³ Sin embargo, no hubo diferencia en el desarrollo de síntomas depresivos en aquellos con hipotiroidismo subclínico versus eutiroideos, en el subgrupo con TSH > 10 mUI / L, no hubo más síntomas depresivos en comparación con los eutiroideos control. Estos hallazgos implican que la depresión y los síntomas hipotiroideos son entidades diferentes.²³

Con el aumento de la edad, se eleva la TSH plasmática. Este fenómeno puede ser un factor protector asociado a longevidad, y no disminución de la cognición.^24-26 Una persona de 70 años puede tener una TSH fisiológicamente normal estable de 6 mUI/L, pero que no merece medicación.²⁷ No se encontró que el hipotiroidismo subclínico aumentara el riesgo de accidente cerebro vascular en pacientes mayores de 65 años.²⁸ Un valor de TSH > 10 mUI/L se puede asociar a mayor riesgo de insuficiencia cardíaca y otros eventos cardiovasculares.²⁸ Se ha demostrado que no hay efectos cardíacos positivos en el tratamiento de una persona > 70 años con una TSH<7mUI/L.²¹ En un metanálisis, el hipotiroidismo subclínico fue asociado con un aumento de la mortalidad por todas las causas en pacientes > 65 años y un riesgo elevado no significativo de eventos cardiovasculares, sin embargo, ningún estudio prospectivo aleatorizado ha investigado el efecto de terapia con levotiroxina sobre el riesgo cardiovascular en ancianos con hipotiroidismo subclínico.²⁹

La dosis excesiva o insuficiente de L-T3 puede aumentar el riesgo de efectos secundarios en el corazón y los huesos. En un metanálisis, Li X et al. incluyeron 12 ensayos y encontraron que el tratamiento con levotiroxina tiene beneficios en colesterol total y LDL-C en hipotiroidismo subclínico, incluidos aquellos con subclínica leve hipotiroidismo.³⁰ Yamamoto y col. concluyó que no hubo evidencia de efectos beneficiosos de la levotiroxina en el coeficiente intelectual obstétrico, neonatal, infantil o resultados del desarrollo neurológico.³¹

El ensayo más grande hasta la fecha; TRUST, aleatorizado en mujeres de 65 años o más con hipotiroidismo subclínico persistente, recibieron levotiroxina o placebo, la levotiroxina no tuvo efecto en los resultados primarios; síntomas hipotiroideos y fatiga, después de 12 meses de terapia, ni en los resultados secundarios de calidad de vida, fuerza de agarre, función cognitiva, presión arterial, peso, índice de masa corporal (IMC), circunferencia de la cintura o del grosor intima-media carotideo.⁵

Las guías recomiendan el uso de hormonas tiroideas para adultos con niveles de TSH superiores a 10 mUI/L. En pacientes con niveles más bajos de TSH, se recomienda el tratamiento solo cuando las personas son más jóvenes, presentan síntomas o tienen otras indicaciones como enfermedad cardiovascular o anti-TPO.^33,36

Debido a que los resultados del ensayo TRUST establecen recomendaciones para grupo de pacientes ancianos, para estimar el efecto en pacientes más jóvenes, se analizaron resultados de una revisión sistemática excluyendo el estudio TRUST. De acuerdo a los resultados encontrados, la recomendación se aplica a la mayoría de los adultos, con hipotiroidismo subclínico después de al menos dos pruebas consecutivas de función tiroidea, con o sin síntomas leves a moderados. Existe fuerte recomendación en contra del uso de hormonas tiroideas para el HS, porque no hubo beneficios importantes del tratamiento, además, no se puede descartar la posibilidad de daños por el uso.³⁴

Hay evidencia para apoyar el uso de la levotiroxina como tratamiento en pacientes no embarazadas con hipotiroidismo manifiesto (TSH>10 mUI/L) o en pacientes con TSH de 5 a 10 mUI/L con síntomas o hiperlipidemia y en jóvenes pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular.³⁵

¿TRATAR O NO TRATAR?

En HS con TSH > 10 mUI/L, el tratamiento está indicado. En situaciones leves, esperar para ver si la normalización ocurre. Sin embargo, las personas con riesgo cardiovascular e hipotiroidismo subclínico pueden beneficiarse del tratamiento con levotiroxina. La suspensión de levotiroxina podría recomendarse en formas leves cuando no ocurre mejoría clínica, o si el diagnóstico es incierto pero que requiere seguimiento. Los síntomas de cansancio y aumento de peso con prueba de función tiroidea normalizada no requieren tratamiento. Otros diagnósticos, como factores de estilo de vida o eventos de la vida pueden ser causa subyacente.³⁶

Respecto al embazo y gestación, el tratamiento con levotiroxina debe iniciarse en el hipotiroidismo subclínico (TSH > 4,0 mUI/L) en mujeres que planean embarazo y si se encuentran durante el embarazo en curso, ya que la función tiroidea normal disminuye el riesgo de aborto espontáneo y otras complicaciones del embarazo.³⁷

De acuerdo a las revisiones realizadas de las guías a nivel mundial, la National Institute for Health and Care Excellence (NICE) en sus guías 2018 recomienda tratar a pacientes menores de 70 años con TSH menor a 10 mUl/L ³⁸ al igual que las guías de la European Thyroid Association (ETA) en 2013 ³², en cambio la American Thyroid Association (ATA) en 2012 recomienda considerar el tratamiento en pacientes con TSH menor a 10 mUI/L, que presenten síntomas de hipotiroidismo, anticuerpos positivos a la peroxidasa tiroidea, o evidencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardíaca o factores de riesgo para estas enfermedades.³⁹ La revisión del Uptodate 2020, recomienda inicio de tratamiento de acuerdo a los niveles de TSH, si esta es < 6,9 mUI/L tratar en caso de personas < 65/70 años con síntomas, con TSH de 7-9,9mUI/L tratar en < 65 años y con niveles mayores o iguales a 10 mUI/L tratar en todos los pacientes.³³. Estas cuatro guías se describen de manera comparativa en la Tabla 3, junto con las recomendaciones de cuándo se debe observar antes de tratar.

CONCLUSIONES:

El HS debe ser de estudio profundo, respecto a su asociación con: otras enfermedades de la misma glándula tiroides, población, edad, sexo, raza y otras comorbilidades.

El HS es considerado una entidad benigna que por sí misma tiene bajo riesgo de evolucionar a hipotiroidismo clínico. Se han realizado estudios para determinar el límite de TSH para poblaciones específicas que desarrollan eventos fisiológicos y comorbilidades, así como el pronóstico, sobretodo cardiovascular y lipídico que influyen en la decisión de iniciar tratamiento o ser expectantes sobre los cuales existen diferentes consensos y recomendaciones que aún son discordantes y se encuentran en revisión y discusión.

La importancia del diagnóstico del HS crece en los últimos años, debido a su alta prevalencia, principalmente en individuos mayores de 60 años, en los que se pueden presentar síntomas inespecíficos, por lo que, la observación y el seguimiento es el mejor enfoque terapéutico, el beneficio del tratamiento con levotiroxina en pacientes con riesgo cardiovascular, juega un rol fundamental, en menores de 65 años, en quienes es necesario el diagnóstico oportuno y el seguimiento adecuado si presentan niveles de TSH superiores a 10 mUI/L, sin signo sintomatología.

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